l'ingénieur Michael Scofield tente par tous les moyen de faire évader son frère aîné Lincoln Burrows de la prison d'état Fox River. Persuadé que son frère n'a pas tué le frère du vice-président, Michael réalise un hold-up, volontairement raté, afin de se retrouver incarcéré aux cotés de Lincoln.
Une fois en prison, Michael commence à mettre en oeuvre son plan d'évasion pour lui et son frère. Avec l'aide Fernand Sucre, son compagnon de cellule, Michael va d'abord se trouver des alliés à l'intérieur de Fox River, notamment John Abruzzi. A l'exterieur, Michael est soutenu par son avocate, Veronica Donovan, qui est aussi une ex-petite amie de Lincoln.